Dat Drenthe al tijdens het Neolithicum door mensen werd bewoond, blijkt uit de aanwezigheid van 52 hunebedden. Dit zijn megalithische grafmonumenten, bestaande uit zwerfstenen die aangevoerd zijn in de voorlaatste ijstijd. Van de 53 hunebedden die in Nederland voorkomen, staan er 52 in Drenthe en één in de provincie Groningen. Ook uit latere perioden zijn in de provincie veel tastbare overblijfselen bewaard gebleven, zoals grafheuvels.
Uit archiefstukken in het Utrechts Archief blijkt dat in 1024 en 1025 over graafschap Drenthe wordt gesproken. Oorspronkelijk behoorde de stad Groningen en het omringende Gorecht tot het graafschap Drenthe, terwijl Coevorden er niet toe behoorde. De Stellingwerven, die in Friesland zijn komen te liggen, hoorden oorspronkelijk bij Drenthe. Over de grenzen in de veenstreken is tussen Drenthe en de aanliggende landen herhaaldelijk geschil geweest, wellicht doordat in de veengrond de opgerichte grensstenen of -palen wegzakten en zo de toestand dubieus werd.
In 1046 schonk keizer Hendrik III het graafschap aan bisschop Bernold van Utrecht. In 1227 versloeg een legertje van Drentse boeren onder leiding van Rudolf II van Coevorden het ruiterleger van de bisschop in de Slag bij Ane, door de paarden een moeras in te lokken. Het volgend jaar herstelde de nieuwe bisschop zijn gezag over de Drenten.
Hoewel Drenthe eigen staten had (Ridderschap en Eigenerfden) erkende de Republiek der Zeven Verenigde Nederlanden Drenthe niet als volwaardig gewest en beschouwde het als een achtergebleven gebied dat geen vertegenwoordiging in de Staten-Generaal verdiende. Bestuurlijk bleef Drenthe een zelfstandig gewest, anders dan de generaliteitslanden. In de Grondwet van 1814 is Drenthe een provincie, vertegenwoordigd in de Staten-Generaal.
In het begin van de negentiende eeuw was Drenthe grotendeels een geïsoleerde landstreek. De woeste grond die een groot deel van de provincie bedekte werd geleidelijk ontgonnen. In het zuidwesten van de provincie gebeurde dat door de Maatschappij van Weldadigheid die een kolonisatieproject begon rond Frederiksoord. De Smildervenen werden steeds verder afgegraven, in het zuidoosten werden kolonies gesticht langs de verlengde Hoogeveense Vaart en het Oranjekanaal. Het convenant van Bareveld gaf een grote impuls aan de vervening in het Oostermoergebied.
Het isolement van Drenthe werd in de 20e eeuw definitief doorbroken. Na de venen werden ook de uitgebreide heidecomplexen ontgonnen. Naast de traditionele kleinschalige landbouw op de zandgronden ontstonden grotere bedrijven in de nieuwe ontginningsgebieden. Dorpen als Hoogeveen en vooral Emmen ontwikkelden zich tot industriekernen. Assen, oorspronkelijk slechts een kern bij het klooster Mariënkamp, groeide uit tot de provinciehoofdstad, de komst van de TT zette de plaats internationaal op de kaart.